Descubren nuevo síndrome que mata hasta el 40% de los pacientes y “no responde a ningún tratamiento” lo llaman VEXAS
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| Imagen ilustrativa -de Sasin Tipchai Pixabay.com - |
Casi 125 millones de personas en los EE. UU. Viven con algún tipo de enfermedad inflamatoria crónica. Muchas de estas enfermedades tienen síntomas que se superponen, lo que a menudo dificulta que los investigadores diagnostiquen la enfermedad inflamatoria específica en un paciente determinado.
Los investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), que forma parte de los NIH, y los colaboradores de otros Institutos de los NIH adoptaron un enfoque único para abordar este desafío. Estudiaron las secuencias del genoma de más de 2500 individuos con enfermedades inflamatorias no diagnosticadas, prestando especial atención a un conjunto de más de 800 genes relacionados con el proceso de ubiquitilación, que ayuda a regular tanto las diversas funciones de las proteínas dentro de una célula como el sistema inmunológico en general. Al hacerlo, encontraron un gen que está intrincadamente relacionado con VEXAS, una enfermedad que puede poner en peligro la vida. Hasta ahora, el 40% de los pacientes de VEXAS que estudió el equipo han muerto, lo que revela las devastadoras consecuencias de la grave afección.
Por lo general, los investigadores descubren una enfermedad previamente desconocida al estudiar a varios pacientes con síntomas similares y luego buscar un gen o varios genes que puedan desempeñar un papel en la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta no era una opción viable para el equipo de investigación de los NIH.
"Tuvimos muchos pacientes con afecciones inflamatorias no diagnosticadas que venían al Centro Clínico de los NIH y simplemente no pudimos diagnosticarlos", dijo David B. Beck, MD, Ph.D., miembro clínico de NHGRI y autor principal de la papel. “Fue entonces cuando tuvimos la idea de hacerlo al revés. En lugar de comenzar con los síntomas, comience con una lista de genes. Luego, estudie los genomas de individuos no diagnosticados y vea a dónde nos lleva".
De las secuencias del genoma de 2.560 pacientes con afecciones inflamatorias no diagnosticadas, más de 1.000 pacientes tenían fiebres recurrentes no diagnosticadas e inflamación en todo el cuerpo. El resto, parte de la Red de Enfermedades no diagnosticadas de los NIH , tenía trastornos inusuales y no clasificados.
"Nuestro objetivo era ver si alguno de los 2.560 pacientes compartían variaciones en el mismo gen", dijo Daniel Kastner, MD, Ph.D., director científico del Programa de Investigación Intramural en NHGRI y autor principal del artículo. "En lugar de buscar similitudes clínicas, en cambio, estábamos aprovechando las similitudes genómicas compartidas que podrían ayudarnos a descubrir una enfermedad completamente nueva".
De los 800 genes, uno se destacó. Tres machos de mediana edad tenían variantes genómicas raras y potencialmente dañinas en el gen UBA1 , pero cada uno de los tres machos parecía tener dos copias del gen UBA1 con una copia que albergaba la mutación, lo cual no era inesperado porque los humanos usualmente tienen dos copias de cada gen. Sin embargo, el gen UBA1 reside en el cromosoma X y los hombres solo tienen un cromosoma X (y un cromosoma Y).
“Nos sorprendió ver esto y nos preguntamos qué podría significar. Y fue entonces cuando hizo clic, esto solo era posible si había mosaicismo en estos hombres”, dijo el Dr. Beck.
El mosaicismo ocurre cuando algunas personas tienen grupos de células con mutaciones que son diferentes al resto del cuerpo. El equipo predijo que había células específicas en los cuerpos de los pacientes que portaban el gen UBA1 en su forma normal, mientras que otras células portaban el gen en su forma mutada.
Usando metodologías de secuenciación de ADN, los investigadores encontraron que el mosaicismo estaba presente en las células mieloides de los pacientes, que son responsables de la inflamación sistémica y actúan como la primera línea de defensa contra las infecciones.
Luego, los investigadores analizaron las secuencias del genoma de individuos adicionales de varias cohortes y bases de datos de los NIH, lo que llevó al descubrimiento de 22 hombres adultos adicionales con las mutaciones del gen UBA1 . La mayoría de las personas tenían síntomas que incluían coágulos de sangre en las venas, fiebres recurrentes, anomalías pulmonares y vacuolas (estructuras inusuales en forma de cavidad) en las células mieloides.
De los 25 individuos combinados, los investigadores pudieron encontrar un vínculo entre los diversos diagnósticos clínicos reumatológicos y relacionados con la sangre realizados para los pacientes. Debido a que estas afecciones existen en personas con mutaciones UBA1 , el equipo agrupó las diversas afecciones en una nueva enfermedad: VEXAS.
"Al utilizar este enfoque de genoma primero, hemos logrado encontrar un hilo que une a los pacientes que tienen todos estos diagnósticos dispares y aparentemente no relacionados", dijo el Dr. Kastner.
Los investigadores esperan que esta nueva estrategia de genoma primero ayude a los profesionales de la salud a mejorar las evaluaciones de la enfermedad y proporcione tratamientos apropiados para miles de pacientes que tienen diversas afecciones relacionadas con la inflamación. El estudio también puede allanar el camino para una clasificación nueva y más apropiada de enfermedades inflamatorias.
El Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel, el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, brindaron apoyo de investigación adicional para este estudio, Institute y el NIH Clinical Center.
NHGRI es uno de los 27 institutos y centros de los Institutos Nacionales de Salud. El Programa de Investigación Extramuros de NHGRI apoya subvenciones para investigación, capacitación y desarrollo profesional en sitios de todo el país. Puede encontrar información adicional sobre NHGRI en https://www.genome.gov
Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH): NIH, la agencia de investigación médica del país, incluye 27 institutos y centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Los NIH son la principal agencia federal que realiza y respalda la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov
Fuente: Nota de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos de América
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